sábado, 14 de diciembre de 2019

Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2


Actualmente se calcula que aproximadamente 425 millones de personas en el mundo padecen diabetes, con una prevalencia conocida de la enfermedad que se calcula en un 8,5% de la población adulta, a la que habría que añadir entre un 5 o 6 % que desconocen padecerla. Su crecimiento en los últimos años está siendo exponencial y se estima que para 2035 esta enfermedad afecta a cerca de 600 millones de personas.

De entre las complicaciones más frecuentes de ña diabetes, la mas frecuente, desconocida y fatal es la insuficiencia cardiaca, cuyo riesgo de presentarse es dos o tres veces superior en el paciente con diabetes que, en individuos sanos, más frecuente en mujeres que en hombres, como se documenta en el estudio Framingham. La estratificación del riesgo cardiovascular es muy importante en el paciente don diabetes tipo 2 y es fundamental para individualizar el tratamiento que les pautemos. Hoy realizamos la estimación del riesgo cardiovascular con la escala SCORE que nos da una idea de cómo es el riesgo cardiovascular a 10 años, y clasifica a los pacientes en con riesgo bajo, alto, o muy alto. Los pacientes que ya han presentado un evento cardiovascular, como infarto agudo de miocardio o accidente vascular cerebral, de entrada, ya son pacientes de muy alto riesgo y no es necesario estratificarlos con esta escala de riesgo.

Los ensayos clínicos UKPDS, ACCORD Y ADVANCE, nos indicaban que un control estricto de la glucemia de los pacientes no se traducía en beneficios en el aspecto cardiovascular, e incluso análisis posteriores indicaban que existía un aumento en la patología cardiaca de los que habían sido sometidos a ese control estricto.

Hoy disponemos de un nuevo grupo de fármacos, los inhibidores del receptor sodio-glucosa 2, que en sus ensayos de seguridad cardiovascular EMPA-REG OUTCOME, CANVAS Y DECLARE TIMI suponen un antes y un después en el abordaje de esta complicación de la diabetes. Su mecanismo de acción es novedoso por actuar en el riñón, órgano que desempeña un papel fundamental en mantener la homeostasis de la glucosa. Actúan bloqueando la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal del riñón al bloquear el co-transportador sodio-glucosa. Al disminuir la reabsorción de sodio y reducir la presión de filtración su efecto es de nefroprotección, a la vez que permiten una mayor eliminación de glucosa por la orina, con lo que permiten un control del nivel de glucemia en sangre, y al reducir la relación insulina/glucagón, tienen un efecto de lipólisis e incrementan los ácidos grasos libres hacia el hígado. El incremento de los cuerpos cetónicos produce un cambio en el metabolismo energético, pasando de metabolizar glucosa, que libera más energía con un mayor gasto de oxígeno, a metabolizar esos cuerpos cetónicos con menor liberación de energía y menor gasto de oxígeno. Este cambio en el metabolismo energético está asociado a un efecto cardioprotector de estos fármacos y a una reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

En un reciente metanálisis que incluyó los tres grandes ensayos clínicos anteriormente citados de este grupo farmacológico, incluía a 34.222 pacientes, de los que un 60% presentaba enfermedad vascular establecida, se demostró una reducción de 11% en los eventos cardiovasculares mayores en este grupo de pacientes con enfermedad cardiovascular confirmada. También se demuestra una reducción de la hospitalización por insuficiencia cardiaca del 23% y una reducción de la progresión de la enfermedad renal crónica de un 45% en todos los grupos del estudio, con independencia de su presentaban enfermedad cardiovascular o insuficiencia cardiaca.

Ahora también disponemos de otros dos estudios más recientes: CREDENCE y DAPA- HF. En ambos ha demostrado la existencia de beneficio en otras patologías que son compañeros de viaje en el paciente con diabetes de tipo 2. El primero de ellos CREDENCE, fue diseñado para pacientes con nefropatía diabética, buscando objetivos renales. Es un estudio aleatorizado, metacéntrico, en el que se incluyeron más de 4.000 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica en Estadio 3, y que presentaban macro albuminuria, que estaban en tratamiento basal con un IECA (inhibidor de la enzima conversora de angiotensina) o con ARA II (antagonistas de los receptores de la angiotensina A). Un grupo de participantes recibió placebo y otro Canagliflozina de forma aleatorizada. El objetivo primario que se buscaba era un objetivo renal compuesto de nefropatía diabética: duplicar la creatinina, llegar a enfermedad renal crónica terminal, o muerte cardiovascular o renal. El estudio tuvo que detenerse prematuramente ante el beneficio demostrado en los objetivos al observar una reducción del 30% tanto para el objetivo primario como para la enfermedad renal crónica terminal. Después de 20 años, los nefrólogos cuentan con una nueva herramienta para el tratamiento de nefropatía diabética.

El otro estudio reciente es el DAPA-HF para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca con y sin diabetes tipo 2. Publicado en New England Journal of Medicine, es un estudio aleatorizado, multicéntrico, que incluyó 4.744 pacientes, de los que un 41% de ellos no tenía diagnóstico de diabetes tipo 2.  Un grupo recibió placebo y el otro Daàgliflozina. Eran pacientes con tratamiento óptimo para insuficiencia cardiaca. Lo llamativo en el resultado de este estudio es que se observó un beneficio cardiovascular en los que tomaron el fármaco comparable al que se observa en los pacientes tratados con otros fármacos para la insuficiencia cardiaca, demostrándose descenso en la mortalidad y en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. También se observó mejora en el remodelado ventricular de los pacientes.

El primer escalón terapéutico en diabetes tipo 2, tras el cambio de los hábitos alimentarios y la practica de ejercicio físico, sigue siendo la metformina, pero con esta nueva evidencia, las principales sociedades científicas comprometidas en el estudio y abordaje terapéutico de la diabetes tipo 2 , ya incluyen en sus algoritmos de tratamiento, preguntarse primero si hay una enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardiaca o enfermedad renal crónica, antes de decidir el siguiente escalón terapéutico tras la metformina. En estas situaciones la indicación es el uso de inhibidores del co transportador de sodio y glucosa de tipo 2 (iSGLT2). Recientes estudios estiman que estas patologías citadas están presentes entre un 15% y un 25% de los pacientes con diabetes de tipo 2. La ESC (European Society of Cardiology) los coloca como primera línea en pacientes que no han recibido tratamiento y presenten alto o muy alto riesgo cardiovascular.

Su efecto sobre la reducción de la hemoglobina glucosilada es moderado, y tienen un efecto beneficioso complementario del de otros fármacos para la diabetes tipo 2, que va desde añadirlos desde la metformina hasta la insulina. Se observa que tienen también efectos beneficiosos en la hipertensión arterial y en el peso, y presentan un bajo riesgo de hipoglucemia.


El paciente ideal para prescribirle esta clase de fármacos, es un paciente con diabetes de tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida, insuficiencia cardiaca, o enfermedad renal crónica, que no consiga un buen control glucémico solo con metformina o que esta esté contraindicada. Hay que tener en cuenta que puede ser necesario reducir la dosis de diuréticos, si es que los están tomando, un control frecuente de la PA por el riesgo de cuadros de hipotensión al inicio del tratamiento, higiene genital, examen de los pies y advertir sobre los síntomas propios de la Cetoacidosis diabética. Respecto al uso conjunto con los IECA (inhibidores de la enzima conversora de angiotensina) o ARA II (antagonistas de los receptores de la angiotensina), el beneficio óptimo se obtiene combinándolos con ellos. Se debe tener un control regular de estos aspectos y de la función renal del paciente, y evitar la inercia terapéutica en el ajuste de la dosis o para combinar con otras terapias antidiabéticas.

Entre los efectos adversos de este grupo de fármacos, en todos los estudios se ha observado un incremento en el número de infecciones genitourinarias. Ha existido controversia sobre si aumentaba el riesgo de Cetoacidosis diabética normo glucémica en personas con diabetes de tipo 2 pero en los estudios mencionados no ha habido un incremento importante en ese sentido, si es mayor ese riesgo en personas con diabetes de tipo 1 no estando indicados en esta población. Clínicamente, no deben prescribirse en paciente que haya presentado Infecciones urinarias recurrentes, o infecciones genitales recientes. Hubo una alerta en el estudio CANVAS sobre el riesgo de amputaciones, pero en CREDENCE se hizo un ajuste teniendo que revisar los pies de los pacientes, y no se demostró incremento de amputaciones.

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