Una
nueva investigación publicada en Nature
Medicine, y dirigida por el Dr. Changtao Jiang, Ph. D., del Department
of Physiology and Pathophysiology, en la School of Basic
Medical Sciences, Peking University, y colaboradores, en Pekín, China, ha
venido a demostrar, que la metformina, además de sus efectos sobre el
hepatocito, también actúa sobre el microbiota intestinal y que esto puede
contribuir de manera independiente a la vía hepática, en el control de la
glucosa. Según este estudio, el tratamiento con metformina por vía oral, regula
el microbiota intestinal y el metabolismo de ácidos biliares en individuos con
diabetes de tipo 2 (DM2).
La
evidencia científica disponible hasta ahora, vinculaba los efectos de
metformina solo con su actividad en los hepatocitos, pero el estudio revela que
el fármaco por vía oral alcanza altas concentraciones en el intestino delgado. Ya
un estudio previo, había revelado que las personas que habían recibido
tratamiento con metformina presentaron alteraciones en el microbiota intestinal.
Para
la realización de este estudio, se reclutaron 22 individuos con DM2 que no habían
sido tratados con metformina pese a si tener confirmado el diagnostico. Se les
trató con 1.000 mg de metformina dos veces al día durante 3 días. Se obtuvieron
muestras de suero y heces de estos pacientes antes y después de haber recibido
tratamiento con metformina. Los análisis genéticos y metabólicos de las muestras
de suero y heces revelaron reducciones notables de Bacteroides fragilis,
así como incrementos del ácido Glucoursodesoxicólico (un ácido biliar), y una
inhibición de la señalización del receptor X farnesoide intestinal (receptor
nuclear que participa en la regulación de ácido biliar hepático e interviene en
varias enfermedades metabólicas) que es activado por ácidos biliares en el
íleon distal, e induce la expresión del gen FGF19 en seres
humanos, todo ello tras haber recibido tratamiento con metformina. Además, y
según sus autores, los niveles de proteína producida por este gen se
encontraron sustancialmente reducidos tras el tratamiento con metformina.
Los
autores señalan que los niveles de FGF19 en suero de
individuos con DM2 disminuyeron bastante, y los niveles de
7a-hidroxi-4-colesten-3-ona aumentaron notablemente después del tratamiento con
metformina, lo que indicaría que la señalización de receptor X farnesoide
intestinal estaba suprimida, y la actividad hepática de CYP7A1 estaba aumentada.
Para
profundizar en el análisis de esos efectos, los investigadores transfirieron
muestras de heces obtenidas de pacientes con DM, tanto antes como después del
tratamiento con metformina a ratones alimentados con una dieta rica en grasas,
y descubrieron que los niveles de B. fragilis eran
sustancialmente más bajos en los ratones que habían recibido las heces de
pacientes a los que se había administrado metformina, que en los ratones que no
habían recibido el fármaco. Además en los que se habían colonizado con B.
fragilis, el peso corporal aumentó, la tolerancia a la glucosa se alteró
más y la sensibilidad a la insulina fue menor que en ratones de control, y el
ácido biliar Glucoursodesoxicólico, que actúa como un antagonista de receptor X
farnesoide intestinal resultó beneficioso en ratones, se asoció a mejoras metabólicas
en los animales con obesidad. Todo ello en congruencia con los hallazgos en
seres humanos.
En
general, estos hallazgos indican, que la mejora del metabolismo inducida por
metformina es mediada por el eje B. fragilis-ácido Glucoursodesoxicólico-
receptor X farnesoide intestinal, lo que podría tener importantes implicaciones
clínicas, y que un suplemento oral de ácido Glucoursodesoxicólico o un
antagonista sintético de receptor X farnesoide puede ser de utilidad en el
tratamiento clínico de la DM2.
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